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안녕하세요 필사즉생입니다
오늘 소개할 바이오텍은 위산 관련 질환의 치료제 PCAB을 개발중인 Phathom pharmaceuticals (티커: PHAT) 입니다.
맵고 짠 음식을 좋아하는 한국인 특성상 위장질환 비율이 타국가보다 높다는 말을 어디선가 들은 적이 있습니다. 직접 조사한 결과는 아니니 그 말이 맞는 것인지는 모르지만, 위산 관련 약물은 우리 주변에서도 쉽게 볼 수 있습니다.
특히 잔탁이나 큐란 등은 이미 익숙한 상품들입니다. 위산 관련 위장 관련 질환으로 대표적인 것들이 미란성 식도염, 비미란성 식도염 등도 이미 흔하고, 위염이나 위궤양 그리고 더 나아가 헬릭코박터 파일로리 제균같은 것도 많이들 들어봤을 거라 생각합니다.
오늘 소개할 PHAT는 이러한 위산 관련 질환 치료제중 PCAB이라고 불리는 계열의 약물을 개발하는 회사입니다.
이미 한국에선 (위장질환 선진국?) HK이노엔에서 '케이캡'이라는 약물을 개발해서 대박을 내고있는 계열의 약물이기도 하죠. 이미 출시 3년차에 국내에서만 1000억원을 돌파했다고 합니다
다른 약물들과 다르게 한국에서 만든 신약이라서 보통 외국에서 승인되고 한국에 출시되는 패턴과는 다르게 한국에서 먼저 승인되고 시판되고 있습니다. HK이노엔이 개발한 '케이캡'은 '테고프라잔'이라는 성분명을 가진 약물이고, 오늘 소개해 드릴 PHAT의 신약은 같은 PCAB 계열의 신약 '보노프라잔(Vonoprazan)' 입니다
30년 만에 미국에서 나온 혁신적인 제산제라고 설명하고 있고, Vonoprazan은 PCAB(Potassium Competitive Acid Blockers : 칼륨 경쟁적 산성 차단제)계열에 속한다고 밝히고 있습니다. 밑에서 천천히 설명하겠지만, 개괄적으로 현재 상황에 대해 언급하고 있는데요. H.pylori(헬리코박터 파일로리), Erosive GERD (미란성 식도염), Non Erosive GERD(비미란성 식도염)의 3상 임상에서 긍정적인 결과를 얻었고, 23년 4분기에 H.pylori와 Erosive GERD의 결합요법으로 FDA 승인 대기중인 상황입니다
이미 일본, 중국, 브라질과 러시아에서는 승인받고 출시된 상황인데요.
일본에서는 시장점유율 45%로 시장을 리딩하고 있으며 850m 달러(약 1.1조원)의 연간 순매출액을 기록하고 있습니다. (일본은 다케다에서 판매)
미국/캐나다/유럽 시장의 권리를 PHAT가 일본의 글로벌 제약사 다케다로부터 판권을 받은 상황인데요. PHAT가 다케다의 스핀오프 회사입니다.
위염이나 식도염등은 굉장히 흔한질환이기에 많은 환자들이 약을 복용해왔었는데요. 옛날부터 위산차단제의 역사를 보면, 상당히 큰 시장을 가지고 왔었고, 유명한 약들이 결국 지금의 빅팜을 만드는데 크게 일조했었다는 것을 알 수 있습니다. (ex: 잔탁-gsk, 넥시움-아스트라제네카)
1930년대부터 단순제산제에서 H2 blocker 계열(잔탁)이 시장을 주름잡았고, 그 다음은 PPI 계열의 약물(프레바시드, 넥시움)이 시장을 주름잡았었죠. 그러다 최근엔 새로운 계열인 PCAB계열이 각광받고 있습니다.
일본에서 출시된 보노프라잔의 경우 그림에서 보시듯 지속적인 매출성장세를 볼 수 있는데요. 이렇게 매출이 성장할 수 있는 계기는 당연히 더 좋은 효과때문입니다
대표적인 PPI중 하나인 프레바시드와 비교한 데이터인데, 보노프라잔이 투약 첫날부터 더 빠른 효과를 보였고,일주일 뒤에도 위산 컨트롤에 있어서 더 좋은 효과를 보였습니다
PCAB의 작용기전을 살펴보면
위산 분비 최종 단계에 관여하는 H+, K+-ATPase(프로톤펌프)에 칼륨 이온이 결합하면 위산이 분비되는데, 보노프라잔은 H+, K+-ATPase(프로톤펌프)에 칼륨 이온과 경쟁적으로 결합하여 위산 분비를 억제하게 되는데요. PPI에 비해 더 긴 혈장반감기와 산에 더 안정적이고 용해속도도 더 느려서 작용시간이 더 빠르고, 위산조절에 더 포텐트하면서 24시간동안 길게 작용하는 장점을 가지고 있다고 합니다
이러한 약리학적인 작용기전 때문에 PPI가 주름잡던 시장을 PCAB이 완전히 바꾸고 있는게 현재 트렌드입니다. 이러한 트렌드는 이미 한국에서 HK이노엔의 케이캡(출시3년만에 천억매출)이, 일본에선 다케다의 보노프라잔(45%시장점유율, 매출 1.1조원)이 아주 톡톡히 보여주고 있죠.
현재 파이프라인 개발 진행상황인데요.
H.Pylori 제균요법으로 Vonoprazan + probiotics는 2022년 5월에 이미 승인받은 상황이고, 보다 시장이 큰 . Erosive GERD의 경우, 23년 5월에 fda에 서브미션했고, PDUFA 날짜가 23년 11월 17일로 정해졌습니다.
승인받고 올해 말에 미국에 상업출시를 계획하고 있는 상황이고요. Non erosive GERD의 경우엔 3상을 성공하고 올해 하반기중 FDA에 승인심사 신청예정되어 있습니다. Non erosive GERD의 경우엔 매일 투약하는 요법으로 곧 심사예정이고, 필요에 따라 투약하는 AS needed요법으로는 2상에 성공하고 3상준비중에 있다고 합니다.
시장사이즈로 볼때, H.Pylori가 약 2백만명 정도로 가장 작고, Erosive GERD가 2천만명, Non erosive GERD가 약 4500만명 정도로 추정된다고 합니다. PPI를 대체하는 걸 목표로하고, 타국가에서 PCAB의 위력들을 봤을때, 그 대체가 어려울것 같지 않을거라 예상됩니다
당연히 이러한 근거는 임상결과가 말해줘야겠죠. 먼저 여기서 개념에 대해 간단히 얘기하도록 하겠습니다. GERD가 무엇이고, Erosive GERD와 Non Erosive GERD가 무엇인지 간단하게 적어보도록 하겠습니다
GERD(GastroEsophageal Reflux Disease : 위식도 역류질환)는 역류성 식도염이라고도 하는데, 말그대로 위에서 식도로 위산이 역류하는 질환을 말합니다. 주요증상은 Heartburn 즉 가슴이 타는듯한 통증이 있고 속쓰림같은 증상을 동반합니다.
이런 GERD에는 크게 2가지로 나눌수 있는데, Erosive GERD(미란성 GERD) 와 Non Erosive GERD (비미란성 GERD)입니다. 나뉘는 기준은 간단히 얘기하면 식도에 염증이나 미란이 있으면 Erosive GERD, 없으면 Non Erosive GERD입니다.
식도에 염증이나 미란이 없다고해서 (Non Erosive GERD) 환자가 증상을 못느끼는 것은 아니고, 오히려 Erosive GERD보다 Non Erosive GERD환자가 더 많은 것을 보면 알 수있듯, 염증여부와 관계없이 환자가 증상을 호소하는 경우가 많습니다
다시 슬라이드로 돌아와서, 만약 보노프라잔이 승인된다면 PPI에 비해 Erosive GERD의 치료(Healing)과 유지(maintanance)에 있어 우월한 데이터를 보유한 최초의 제품이 되어 PPI와 더 차별화를 시킬 수 있을 거라고 합니다.
PPI의 대표적 약물은 프레바시드(Lansoprazole)과의 Head to Head 비교임상인데요. 모든 Erosive GERD환자를 대상으로 치료(Healing)에 있어서 2주와 8주 모두 통계적으로 유의미한 차이로 효과를 입증했고 LA그레이드로 나눈 환자 중 C/D에 해당하는 Moderate to Severe (중등도에서 중증)환자에게서 훨씬 더 효과를 보였다는 걸 오른쪽 그래프로 알 수 있습니다
치료 후 유지에 있어서도 비교해봤더니, Vonoprazan 20mg와 10mg 모두 Lansoprazole과 비교했을때 통계적으로 유의미한 차이를 입증하였습니다.
이렇게 Healing과 maintenance 모두 효과적인 결과를 바탕으로 NDA를 진행중에 있습니다
전반적으로 PHALCON-EE 임상에서 관찰된 안전성 결과는 Vonoprazan에 대한 이전 임상 연구에서 관찰된 결과와 일치하는 결과를 보였고, 전체적으로 안전한 약물임을 입증하였습니다
Non erosive GERD 개발에 있어서도 Vonoprazan은 계속해서 진전을 보여주고 있는데요. 기존의 PPI약물 클래스에서의 기존 연구이력들에서 살펴보면, 모두 4주 시점에서 플라시보와 비교했던 임상대로 Vonoprazan도 똑같이 입증을 했고, 기존 PPI에는 없는 6개월간 지속성에 대한 임상이나, As needed 요법과 같은 별도의 유니크한 임상도 Vonoprazan은 시행중에 있다고 합니다.
만약 승인된다면, Vonoprazan은 기존의 ppi들과는 차별화된 GERD약물이 될수 있는데요. 앞서 설명한대로 미국에서 2천만명이 앓고있는 Erosive GERD에서 Healing(치유)과 Maintenance(유지)에서 모두 효과를 입증한 약이 될 것이고, 4500만명이 앓고 있는 Non Erosive GERD에 있어서도 Daily dosing으로 4주요법 뿐만 아니라 20주이상 장기투약 결과도 얻은 약물이 될것이고, 매일매일 복용하는 게 아니라, 증상이 있을때마다 복용하는 as needed요법으로 투약할수 있는 최초의 약물이 될것이라는 내용입니다.
Non erosive GERD 임상의 디자인을 살펴보면, 772명의 환자가 Vonoprazan 10mg, 20mg, placebo 3개 군으로 나누어서 진행하고 4주시점에서 결과를 보는데 평균 24시간 heartburn-free days를 보는 것이 primary endpoint이고, 그 이후 플라시보 환자군을 vonoprazan 10,20mg군으로 전환시켜 20주동안 장기간 효과를 보는 것이 임상 디자인입니다
20주간의 full 스터디 결과는 올해 하반기에 나올 예정이고, 4주동안 진행되었던 탑라인 결과를 보면 플라시보군과 통계적으로 유의미한 차이를 보였고, 4주동안 heartburn free day가 거의 절반 가까이 되는 좋은 결과를 보여줬네요.
통계적으로도 매우 유의미한 차이를 보여준 성공적인 결과였습니다. mean(평균값)이 아닌 median(중간값)으로 봤을땐, 16.7% vs 48.1%, 46,4%로 더욱 큰 차이를 보여줬다는 걸 알수 있습니다
GERD는 미국에서 Unmet medical needs가 높고 시장이 아주 큰 시장인데요. Erosive GERD는 2000만명이 앓고 있는데, 그중 1700만명이 성인이고, 그 중 900만명이 Erosive GERD로 진단이 되고, 700만명이 진단이 되고 치료를 받고 있다고 합니다.
Non Erosive GERD의 경우는 4500만명이 앓고 있고, 그 중 3800만명이 성인이고 1900만명이 진단을 받고, 1500만명이 진단과 치료를 받고 있다고 합니다.
앓고 있는 환자에 비해 진단과 치료받고 있는 환자의 비율이 낮다는 건, 그만큼 시장이 확대될 수 있고 언멧 메디컬 니즈가 높다는 걸 알 수 있고, 그럼에도 현재 진단받고 치료받는 GERD환자가 2200만명(700만+1500만)의 거대한 시장임을 알 수 있습니다.
Erosive 와 Non Erosive GERD 전체시장에 진입하게 된다면 그만큼 큰 기회를 얻는 것이라고 말할 수 있겠네요
의료진들 역시 인식이 바뀌어가고 있는데요. Vonoprazan의 임상데이터를 본 뒤, PPI가 가장 강력한 위산차단제라는데 강력히 동의한다는 의료진들의 비율이 73%에서 35%로 뚝 떨어진 설문조사 결과가 있고, 의료진들은 Vonoprazan이 현존하는 다른 치료요법에 비해 치료(Healing)에 있어서 더 우월한 효과에 62%, 차별화된 작용기전에 70%, 더 우월한 유지요법에 58%가 동의한 결과를 보였다고 합니다.
블록버스터 잠재력을 지닌 상당한 기회와 매력적인 상업적 역동성이 존재한다고 하는데요. 큰 언멧 니즈를 가지고 있고, Vonoprazan이 앞서 설명한대로 차별화된 프로파일을 가지고 있으며, 의료진들 역시 보노프라잔을 매력적으로 느끼고 있고, 브랜드 경쟁이 없기때문에, 승인될 경우 큰 기회가 있다고 하네요
이미 한국엔 케이캡이 먼저 나와서 잘팔고 있긴 하지만, 미국/유럽/캐나다 시장으로 진출한 상황이 아니고, 또 이미 PHAT에서 Vonoprazan으로 선점하고 있으면, 한국의 케이캡도 미국에선 경쟁이 될 상황도 아니기에, 제네릭이 나오기 전까지는 굉장히 큰 효과를 얻을 것으로 생각합니다.
제네릭이 나오면 가장 피해받을 약물이기도 하죠. 그래서인지 6월 pt자료에는 없던 슬라이드가 9월에 새로 올라왔네요
Vonoprazan의 Species에 대한 미국특허는 2028년까지, 특허연장으로 2030년 4월까지이고, Vonoprazan에 대한 염기에 대한 특허는 2030년 8월까지로 되어있는데, 미국 NDA승인으로 인한 Data exclusivity로 2032년 11월까지는 보호될 수 있다는 슬라이드를 올렸네요.
전체적으로 종합해보면,
Phathom pharmaceuticals(티커: PHAT)은 일본의 글로벌 제약회사 다케다의 스핀오프 회사로서, PPI 이후 새로운 계열의 위산분비차단제인 PCAB 계열의 약물 Vonoprazan을 다케다로부터 미국/캐나다/유럽에 대한 판권을 받아 설립한 회사인데요.
Vonoprazan은 차별화된 임상데이터를 토대로 긍정적인 결과를 보여서 H.Pylori에 대한 적응증은 이미 승인되었고, 올해 11월 17일 Erosive GERD(미란성 GERD)에 대한 PDUFA 날짜를 받고 승인대기중에 있습니다.
가장 시장이 큰 Non Erosive GERD(비미란성 GERD)에 대해선 3상 탑라인은 성공한 상황이고, 20주 장기효과에 대한 결과가 올해 하반기에 발표될 예정이고, 그것을 바탕으로 내년 NDA예정에 있습니다.
GERD 환자만 미국에서 6500만명의 엄청난 시장이지만, 진단받고 치료받는 환자는 2200만명 밖에 되지않는 언멧니즈가 큰 질환이라고 볼 수 있습니다.
잔탁이 GSK를, 넥시움이 아스트라제네카의 성장에 큰 도움이 되듯, Vonoprazan이 PHAT과 다케다의 성장에 큰 도움이 될 것으로 예상되고있고, 이를 합리적인 근거로 예측할 수 있는 부분은 이미 한국에서도 HK이노엔의 신약 케이캡이 출시 3년만에 1000억원 매출을 돌파했고, 일본에서 다케다는 Vonoprazan으로 시장점유율 45%를 기록하며 1위를 달성했고, 1.1조원의 매출을 올리고 있습니다.
미국에서 모든 적응증으로 승인받아 출시한다면, 같은 계열의 경쟁은 없으며, 기존 약물인 PPI와 경쟁해야하는데, 여러 임상결과를 통해서 보면 우월한 효과를 보인만큼 긍정적인 기대가 됩니다.
하지만 역시 리스크는 존재하는데,
11월 17일에 예정된 PDUFA 결과가 어떻게 나올지 알 수없는 부분이며 (약효말고 다른쪽에서 문제될수도 있으니), 소규모 바이오텍이 그렇듯 그럴경우 자금문제(재무문제)도 따라올 수 있습니다
출시되고나서 기존 PPI와의 비교우위를 보여줄 수 있지만, 많은 PPI들이 특허가 끝나 제네릭이 출시된 상황이고, 저렴한 약제들이 넘쳐나기 때문에, 환자나 의료진이 느꼈을때 드라마틱한 차이가 느껴지지않는다면매출에 영향이 있을 가능성도 있어보입니다. (물론 먼저 출시한 나라들을 보면 그런건 큰 의미가 없을수 있습니다)
또한 2032년까지 시간은 꽤 많이 남긴 했지만, 제네릭에 취약한 약물특성으로 보여지고, 다케다로부터 판권을 받을때, 정확한 계약조건에 대해선 조금 더 알아볼 필요는 있어보입니다. 매출에따라 다케다에 어느정도 제공하는지에 따라 순수익에 차이가 있을 수 있으니까요
하지만 전체적으로보면 리스크는 분명히 있지만 파이프라인 특징상 타 바이오텍보다는 안정적인 느낌이 들긴 합니다. 먼저 출시한 국가들에서의 트렌드는 분명 참고할만한 데이터로 보여지는데, 그런면에서 (위장장애 선진국?)한국과 일본에서의 매출 트렌드는 인상적입니다.
감사합니다.
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