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※ 감수인 의견 보고서를 올려 주실 때마다 몇번 씩 읽어보는데도, 용어부터 어렵습니다. 같이 공부해 보면 좋겠습니다. 대부분 독자가 이런 류의 보고서는 익숙하지 않다고 생각됩니다. 용어부터 풍부하게 채워보도록 하겠습니다. 경험상, 3번 정도 읽으면 어느 정도 눈에 들어옵니다. 감수인 의견 부터 읽어보시길 권합니다.
주가/지표 
용어 PDUFA (Prescription Drug User Fee Act) date는 미국 식품의약국(FDA)이 신약 승인 신청(NDA, New Drug Application) 또는 생물학적 제품 승인 신청(BLA, Biologics License Application)에 대한 결정을 내리는 예정일을 의미합니다. PDUFA는 1992년에 미국 의회에서 제정되어 FDA의 신약 승인 과정을 가속화하기 위해 도입된 법률입니다. 세포 치료제는 환자의 세포를 채취하여 배양 후 증식시켜 다시 환자의 체내에 주입하는 치료법입니다. 세포 치료제는 암, 면역 질환, 퇴행성 뇌 질환 등 다양한 질환에 효과적일 것으로 기대되고 있습니다. 세포 치료제는 아직 개발 초기 단계에 있지만, 이미 일부 질환에서 효과를 입증한 사례가 있습니다. 예를 들어, 백혈병 환자에게 줄기세포를 이식하는 치료법은 백혈병의 재발률을 감소시키는 효과가 있습니다. 또한, 면역 결핍 환자에게 T 세포를 이식하는 치료법은 면역 기능을 개선하는 효과가 있습니다. BMT는 Bone Marrow Transplantation의 약자입니다. 골수이식이라고도 불리며, 백혈병, 림프종, 혈액암, 유전질환, 면역질환 등 다양한 질환의 치료에 사용되는 치료법입니다. BMT는 환자의 골수에서 줄기세포를 채취하여, 동종이식(동일한 유전형의 사람으로부터 줄기세포를 이식하는 방법) 또는 이종이식(다른 유전형의 사람으로부터 줄기세포를 이식하는 방법)으로 이식하는 방법입니다. BMT는 매우 효과적인 치료법이지만, 심각한 합병증을 유발할 수 있는 위험이 있습니다. 이러한 합병증은 이식편대숙주병(GVHD), 감염, 출혈, 면역억제제 부작용 등입니다. 편대숙주병(graft-versus-host disease, GVHD)은 골수 이식 수술 후 발생할 수 있는 주요 합병증 중 하나입니다. 이식편대숙주병(GVHD)는 이식받은 면역세포가 환자의 정상조직을 공격하여 염증과 손상을 일으키는 질환입니다. 이는 이식된 골수(즉, '편')가 수술 받은 사람('숙주')의 몸을 이상으로 인식하고 공격하기 시작할 때 발생합니다. GVHD는 이식받은 면역세포의 종류, 이식편대숙주병이 발생한 기관에 따라 다르지만, 일반적으로 발열, 피부발진, 설사, 간염, 폐렴 등이 발생합니다. GVHD의 치료는 스테로이드와 같은 면역억제제를 사용합니다. 그러나 스테로이드에 반응하지 않는 GVHD의 경우, 다른 면역억제제나 생물학적 제제를 사용해야 할 수도 있습니다. RMAT은 "Regenerative Medicine Advanced Therapy"의 약자로, 미국 식품의약품안전처(FDA)가 제공하는 신속 승인 경로 중 하나입니다. 이는 21세기 의약품법(Cures Act)의 일환으로 2016년에 도입되었습니다. RMAT 지정을 받게 되면, 제품 개발 및 심사 과정에서 FDA와의 보다 적극적인 상호작용이 가능해집니다. 이는 임상 시험 디자인, 데이터 생성, 신속한 승인 등과 관련된 이슈를 논의하고 해결하는 데 도움이 됩니다. 또한 RMAT 지정을 받은 제품은 우선 심사 혜택, 가속 승인, 우선 승인 등과 같은 기존의 신속한 개발 및 승인 프로그램에도 접근할 수 있습니다. CHF는 Congestive Heart Failure의 약자로, 만성 심부전을 의미합니다. 심부전은 심장이 체내에 충분한 피를 공급하지 못하는 상태를 말합니다. 이로 인해 다른 기관과 조직들이 필요한 산소와 영양분을 얻지 못하게 됩니다. PRV(Priority Review Voucher)는 미국 식품의약품안전처(FDA)가 제공하는 프로그램 중 하나로, 신약의 심사를 우선적으로 처리받을 수 있는 권리를 부여하는 것을 의미합니다. PRV를 획득한 회사는 향후 다른 신약에 대한 심사를 우선적으로 받을 수 있습니다. 일반적인 심사 기간은 대략 10개월 정도이지만, 우선 심사는 그 기간을 6개월로 단축시킵니다. 이는 신약의 상용화까지 걸리는 시간을 크게 줄여주는 이점이 있습니다. 또한 이러한 우선 심사권은 다른 회사에게 팔거나 양도할 수 있으므로, 신약 개발 회사에게 중요한 수익원이 될 수도 있습니다.
보고서 요약 1. 시가총액 5.2억 달러. 내부자 11.28%. 염증성질환을 타겟으로 하는 동종세포의약품의 글로벌 리더를 꿈꾸는 바이오텍 2. 급성 이식편대숙주병(GVHD) 2. 세포치료제#1: 레메스템셀-L (Remestemcel-L) 3. 세포치료제#2: 렉슬레메스트로셀-L(Rexlemestrocel-L)
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안녕하세요. 오늘 소개해드릴 회사는 메소블라스트라는 회사입니다. 염증성질환을 타겟으로 하는 동종세포의약품의 글로벌 리더를 꿈꾸는 바이오텍인데요.
이 회사를 선정하게 된 원인을 먼저 말씀드리겠습니다.
주가 차트에서 보시듯, 2020년 8월경 고점을 찍고, 쭉 폭락을 경험했던 회사입니다. 저렇게 주가가 폭락했다는 건 단순히 코비드19 때문만은 아니고 다른 이유가 있을텐데요. 그 원인은 아델릭스나 프로탈릭스 기업소개 때도 말씀드렸던 것과 마찬가지로, 이 회사 역시 FDA로부터 CRL을 받았기 때문입니다.
골수이식 후 합병증, 즉 스테로이드 불응성 이식 편대숙주병(SR-aGVHD)을 앓고 있는 소아환자에 대한 세포치료제인 레메스템셀-L (Remestemcel-L)의 BLA의 신청에 대한 CRL이었는데요
CRL(Complete Response Letter : 즉 승인거절)을 받은 이유는 효과를 입증하는 추가임상을 권고했기 때문입니다. 사실 3상에 성공하고나서, 자문위에서 무려 9 vs 1로 압도적 승인권고를 받았음에도 불구하고, FDA가 추가임상을 권고한 것은 좀 의외인 일이었는데요. FDA의 결정에 항소하여 추가임상을 하지않았던 아델릭스와는 달리 메소블라스트의 경우엔 받아들이고 추가임상을 진행하게 되었습니다.
기존에 제출했던 임상데이터는 소아 309명을 대상으로 일관된 치료결과와 생존결과들이 포함되었었는데요
재제출된 허가 신청서에는 고위험 질환이 있는 소아에 대한 성향일치 연구를 포함해 추가적인 임상 및 바이오마커 데이터가 포함되었다고 합니다. 임상시험에서 레메스템셀로 치료받은 고위험 소아 환자의 67%는 치료에 긍정적으로 반응했고 180일 이후 생존한 것으로 나타났다고 합니다. 이외에도 임상 3상 시험에서 등록된 평가 가능한 환자 51명에 대한 4년 생존 연구 결과가 신청서에 포함됐다고 하네요.
FDA가 요구했던 대로 추가적인 임상데이터를 확보하여 재제출하고 그것을 받아들인 FDA는 PDUFA 날짜를 8월 2일로 정했습니다. 현재로부터 약 2달이 채 안남은 상황입니다.
이 회사를 소개해 앞서 간략히 요약한 내용이 위 슬라이드에 다 담겨있는데요. 말씀드렸듯 8월2일이 PDUFA 날짜이고, Off-the-shelf (기성품) 기반의 동종세포치료제 개발 플랫폼 기술을 갖추고 있는 회사입니다. 이 기술을 바탕으로 오늘 메인으로 소개해드릴 레메스템셀-L 과 렉슬레메스트로셀-L (Rexlemestrocel-L) 을 개발하고 있습니다.
보통 신약회사가 한개의 약을 만들기도 힘들고, 그 약을 3상단계로 끌어올리기도 힘든데다, 3상에 올라간다해도 다른 파이프를 후기임상단계로 끌고가기 어려운데, 이 회사의 경우엔 2가지 신약으로 3개의 질환을 대상으로 3상을 진행하고 있고 승인신청단계까지 끌고간 보기드문 회사입니다.
가장 앞선 단계인 레메스템셀-L의 경우 소아를 대상으로한 SR-aGVHD 뿐 아니라 Label extension하여 성인대상으로도 3상 단계에 있고, 더욱 놀라운 것은 Rexlemestrocel-L로 CLBP(퇴행성 디스크환자의 만성요통), HFrEF(심부전) 관련 신약 2개 모두 FDA로부터 RMAT(Regenerative Medicine Advanced Therapy)으로 지정받았다는 것입니다.
RMAT에 대해서 잠시 설명하자면, 혁신적인 재생치료법의 개발 및 승인 가속화를 위해 새롭게 만든 제도로서 혁신신약 개발 과정 중에 발생하는 중요 사안들에 대해 FDA와 긴밀한 논의가 가능하고 기존의 패스트트랙, 우선 혹은 가속 심사의 특권을 받을 수 있는 특별 지위로 볼 수 있습니다. 미국의 신속의약개발 제도 중 가장 최근에 생긴 것입니다
지정 요건은 약물이 심각하거나 생명을 위협하는 질병이나 상태를 치료, 수정, 역전 또는 치료하기 위한 것일때, Preliminary clinical evidence를 통해 해당약물이 해당 질병 또는 상태에 대한 충족되지 않은 의학적 요구(unmet medical needs)를 해결할 가능성이 있을 때 지정하도록 되어있고, 신청만하면 모두 지정되는 것이 아니라, 신청의약품의 대략 30%만 승인될 정도로 낮은 지정률을 보이고 있습니다.
그런데도 2개모두 RMAT 승인을 받았다는 것은 그만큼 가치가 있는 신약후보로 봐도 될것 같습니다.
오늘 메인으로 얘기할 파이프라인은 현재 BLA진행중인 Remestemcel-L 인데요. 혈액암으로 골수이식 후에 발생할 수 있는 스테로이드 불응성 급성 이식편대 숙주질환 치료제입니다.
이 질환에 대해서 간략하게 말해보면,
BMT 받고나서 Host tissue에 대미지가 생기고, 면역세포 활성화와 더불어 사이토카인 스톰이 생기게 되고, 이로인해 염증과 장기손상이 되는 치명적인 과정을 거치게 됩니다
급성 이식편대숙주병(GVHD)은 동종유래 골수이식을 받은 환자의 약 50%에서 발생하는데 골수이식(BMT)으로 전 세계적으로 매년 3만명 이상의 환자가 동종유래(allogeneic) BMT를 받고 있으며(그중 20%가 소아환자) 주로 혈액암을 치료하는 동안에 나오게 됩니다. 중증 급성 GVHD(C,D 등급 또는 3,4 등급) 사망률은 표준 치료를 받아도 90%까지 될 정도로 치명적입니다
이 병의 첫번째 표준 치료법은 코르티코 스테로이드 치료인데, 이 질환에 승인받은 스테로이드 치료제는 단 1개이고, 12세미만의 소아환자를 대상으로 한 치료제는 전혀 없는 상황입니다.
이 중에서도 스테로이드로 조절이 가능하면 모르겠지만 스테로이드 불응성 환자에 대해서는 어떤 치료제도 없는 상황입니다
연구결과를 살펴보겠습니다
300명의 소아환자를 대상으로 한 3개의 스터디를 통해 효능을 본 결과인데요. 레메스템셀-L에서 훨씬 좋은 100일째 생존율을 보이고 있습니다.
하이리스크인 환자들을 대상으로 한 결과를 보면, 빨간색 그래프인 BAP(best available therapy)에 비해 생존율이 월등히 좋다는 걸 알수있었습니다.
레메스템셀의 뉴데이터를 리뷰중에 있는데, 1월 30일에 BLA 재제출을 했고, FDA에 리뷰가 받아들여져 8월 2일로 PDUFA 날짜가 정해졌습니다. 앞서 잠깐 언급했던 내용이지만, 이번 리뷰에 포함된 새로운 데이터는 3상 임상의 롱텀 생존율과 하이리스크 군에 있어의 생존율 증가 등의 효과를 입증하는 추가데이터들이 포함되었습니다
현재 제조시설 실사중인데, 이 부분이 현재 이 회사의 가장 큰 리스크가 아닐까 생각해봅니다. 제조시설에 문제있다는 게 아니라, 효능에 대해선 이미 첫번째 BLA에서 자문위에 승인권고를 받은바 있고, FDA의 추가임상 데이터 요구에, 적절한 좋은 추가 임상데이터를 가져왔기 때문에, 약물의 효능때문에 거절받을 경우는 사실상 없을 것 같고, 이 제조시설 실사로 결과가 승인에 있어서 가장 중요한 요소로 보여집니다.
이미 일본에 이 제품이 라이센싱되어 판매되고 있고, 로열티를 받고 있는데요 (일본에선 성인과 소아 모두 승인받음) 그런면으로 볼때 제조시설에서 큰 이슈가 있을거라 개인적으로 보고있진 않지만, FDA가 실사했을 때 어떤 결과가 나올지는 조금 더 지켜봐야할 부분이기도 합니다.
이 슬라이드는 이번에 제출한 롱텀 연구에 대한 내용인데, 전체적으로 4년까지 생존율을 보았는데 4년째에 거의 절반정도가 생존하는 좋은 결과를 보였습니다. (서두에 말했듯 90%의 환자가 사망하게 되는 질환입니다)
소아와 성인 환자들을 대상으로 한 SR-aGVHD 환자들의 연구들을 종합해 놓은 슬라이드인데요. 이 슬라이드만 봐도 레메스템셀-L이 얼마나 좋은 약인지는 쉽게 유추가 가능할 것 같습니다. (직접 비교는 아니지만요)
GRADE C/D환자에게 있어서 1년 생존율부터 가장 좋고, 타연구에는 없는 4년생존율까지 입증한 훌륭한 약임을 알 수 있습니다.
어린 환자가 혈액암 등으로 골수이식을 한다는 것도 참 슬픈 일인데, 그로인한 합병증이 생기고, 스테로이드로 조절되면 모르겠지만, 조절이 되지않는 환자에게 있어 거의 90%가 사망하게 되는 심각한 질환인데, 이 약이 승인되어 그런 환자들에게 희망이 되면 좋겠단 생각이 드네요
이건 앞서 말씀드린 퇴행성 디스크 환자의 만성 요통치료제입니다.
유럽과 미국에서 각각 퇴행성 디스크 질환으로 고통받고 있는 환자가 7백만명이 넘는데, 치료요법이 한정적이어서 오피오이드와 수술을 받고 있는데, 특히 문제는 CLBP(퇴행성디스크환자의 만성요통)환자의 50%가 오피오이드를 처방받고 있고, 이건 미국의 사회문제가 되다시피한 엄청난 문제입니다. 이로인한 사회 경제적 비용도 엄청나게 나고 있고요
2023년 2월에 RMAT 지정을 받게 되었고, Pivotal 3상임상을 위해 FDA와 조율했고, 첫번째 3상에서 나타난 12개월과 24개월째 발견된 통증감소효과를 입증할려고 하고 있습니다. FDA는 12개월에 통증감소를 주지표로 선정한 메소블라스트의 결정에 동의했고, 추가적으로 2차지표로서 오피오이드의 사용을 줄여주는 것을 입증하려고 하고 있습니다 3상환자에는 미국에서 80%, 유럽에서 20% 모을 예정에 있다고 합니다
RMAT을 받았다는 것은 이미 말씀드렸는데, 404명의 환자를 대상으로한 12개월과 24개월에서 플라시보와 비교한 통증감소효과 데이터로 지정받게 되었고, 여기서 또 눈여겨 볼 부분은 베이스라인에서 오피오이드를 사용했던 하위그룹에서 36개월째 현격한 통증감소를 보였고, 플라시보와 비교해서 렉슬레메스트로셀-L 군에서 모든 포인트에서 현격한 통증감소를 입증했다는 부분입니다.
또 중요한 부분은 베이스라인에서 오피오이드를 사용하는 환자 중 시험 기간 동안 기존 요법을 유지하라는 지시에도 불구하고, 36개월 시점에서 렉슬메스트로셀-L을 투여받은 28%는 식염수 치료 대조군의 8%와 비교하여 오피오이드를 복용하지 않았습니다.
VAS(Visual Analog Score)로 측정한 통증지표를 살펴보면, 36개월시점에 이를때까지 녹색의 플라시보 군과 비교해볼때, 통계적으로 유의미한 통증감소효과를 보였습니다
역시 마찬가지로 RMAT을 지정받은 심부전 치료제인데요
심혈관질환은 미국에서 사망의 주요원인 중 하나로 남아있고, CHF(만성심부전)은 5년내 사망률이 50%에 달할정도로 예후가 좋은 질환이 아닙니다. 최근 3상연구 결과였던 DREAM-HF 연구에서 렉슬레메스트로셀-L은 12개월시점에 LVEF(죄심실박출률 : 심장의 이상기능을 확인할 수 있는 지표)의 개선을 입증했고, MACE (Major Adverse Cardiovascular Event : 주요심혈관계 이벤트)에서 모든 환자들에게 있어서 롱텀 감소를 입증한 유망한 결과를 얻은바 있습니다
활성 염증이 있는 환자에서 LVEF 및 MACE 결과에 미치는 영향이 향상되었고,
클래스 II에서 말기 HFrEF까지의 시험 결과는 이제 렉슬레메스트로셀-L (rexlemestrocel-L)이 염증 관련 내피 기능 장애를 역전시키는 작용기전(MOA)를 지원한다고 합니다
현재 메소블라스트는RMAT지정에 따라 FDA와 만나서 잠재적인 승인경로를 논의할 계획이라고 합니다. 추가임상이 필요하게 될지, 아님 이대로 승인과정을 밟아도 될지 그에대한 답을 얻을 것 같습니다
재무와 관련된 슬라이드이고, 현재 일본에서 이미 로열티를 받고 매출이 나오고 있는 회사입니다. 분기당 4%씩 로열티수익이 증가하고 있다고 하지만 아직 적자인 회사입니다. 미국 영국 호주 주주들을 대상으로 글로벌 사모를 성공적으로 완료하여 대략 4천만달러를 모금했다고 합니다
2023년 3월 31일 보유 현금은 미화 4,880만 달러였으며, 4월 사모펀드에서 모금된 미화 4,000만 달러를 추가하여 추정 현금은 미화 8,880만 달러 정도 입니다. 특정 이정표 달성에 따라 기존 금융 시설에서 4천만 달러를 추가 인출할 수 있다고 합니다.
현금 사용이 2023년 3쿼터 시점에 $16M 정도 사용이 예상되는 것을 보면, 당분간은 현금부족이 있을 것 같지는 않지만, 보유 현금 대비 소진금액이 적지않은 것으로 보여, 자금조달을 위한 무브가 있을 것 같습니다.
세레스의 경우처럼 BLA 승인과 동시에 자금조달이 있을 수도 있고, 승인받고 조금 지나고 추가 자금조달이 있을 가능성이 있습니다. 시판준비와 함께 기존 후기파이프라인에 대한 비용이 적지않기 때문입니다
마무리
이 메소블라스트(티커:MESO)는 호주회사로서 FDA에 BLA를 도전하고 있는 회사고, 가장 앞선 단계인 신약 외에도 2개의 파이프라인이 3상진행중에 있는 후기임상단계신약을 보유한 회사입니다.
첫번째 CRL이후 코비드19과 겹치면서 주가폭락이 되었으나, 현재 BLA 승인여부가 결정되는 PDUFA 날짜가 불과 2달이 채 남지 않은 상황인 회사입니다.
현재 제조시설 실사 중으로서 이 부분이 8월 2일 전 발생할 수있는 리스크 중 하나로 볼 수 있고, 제조시설에 문제가 있다면 다시한번 CRL이 나올 가능성이 있습니다.
제조시설 실사가 성공적으로 마무리된다면, 약으로 인한 승인거절은 없을 것으로 보여지는 부분입니다.
재무적인 부분에 있어서도 보유현금은 충분히 있긴 하지만, 후기 파이프라인을 3개나 운영하고 있기때문에 자금소진이 빠른 편이고, 승인과 동시에 혹은 승인이후 조금 뒤에 자금조달이 발생할 가능성이 있습니다.
늘 그렇듯, 승인전 주가 상승한 다음, 승인 뒤 뉴스에 매도하여 폭락되는 경우가 종종 발생하는데, 이에 대한 생각은 할 필요가 있어 보입니다.
그러나 한참 고점 대비 많이 하락되어 있는 상황이기도하고, 이번 분석 글에서 보셨듯이, 파이프라인 하나하나가 무척이나 가치가 있는 회사입니다. 현재 승인과정을 밟고 있는 신약도 소아 희귀질환 대상의 약이라 PRV(Priority Reveiw Voucher)를 받을 가능성이 있으며 (해당 대상인지는 좀 더 확인 필요), PRV를 발급 받게 되면, 그것을 매각할수가 있는데 대략 100M (천억)이상에 매각할수 있습니다.
PRV를 매각하여 현금을 확보할 가능성도 있게 되는 호재가 될수 있어보이고요.
그리고 후속 파이프라인들이 모두 RMAT에 지정될만큼 매우 가치가 있는 신약을 보유한 회사입니다. 단기간에는 승인여부에 따라 주가등락이 있을 수 있지만, 장기적으로 볼때 매우 유망한 세포치료제 회사가 아닐까 싶습니다. 제목에서 나와있듯 염증성질환에 있어서 세포치료제로서 글로벌 리더가 될만한 회사라고 생각 됩니다
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