아델릭스(ARDX) : Xphozah 임상분석과 향후일정

※ 감수인 의견 모니터링 보고서 올려 주셔서 진심으로 감사 드립니다. 보고서를 올려 주시고 난 뒤에도 주가가 많이 올랐네요. 그럼에도 모멘텀이 아직 많이 남았다는...신약의 효과가 대단한 듯 합니다.   글을 읽다가 용어에 대한 지식이 많이 부족하여, chatGPT에게 물어본 결과 공유합니다. 지면을 꽤 할애할 듯 합니다. 미리 양해를 구합니다. 저는 GPT의 답변을 검증할 수준이 되지 않습니다. 맥락상 이해할 만한 답변을 복사하여 붙여 넣었습니다. 글을 게시하고 더 추가할 예정입니다. 대개의 글은 알 때까지 읽으면 알게 되는 경우가 많습니다. 1. 고인산혈증(Hyperuricemia)은 혈액 내 우라산 농도가 정상 수치보다 높은 상태를 의미합니다. 우라산은 퓨린이라는 화합물이 분해되면서 생기는 자연스러운 대사 산물입니다. 대부분의 경우, 우라산은 신장을 통해 소변으로 배출되어 체외로 나가지만, 때때로 신체에서 너무 많은 우라산이 생산되거나 배출이 제대로 이루어지지 않아 혈중 우라산 농도가 높아지게 됩니다. 고인산혈증은 자체적으로는 질병이 아니지만, 무증상인 경우가 많습니다. 그러나 고인산혈증이 지속되면 통풍, 신장 결석, 신장 기능 장애 등 다양한 건강 문제를 일으킬 수 있습니다. 2. PHREEDOM은 "PHRosphate Efficacy and safety in patients with End-stage renal Disease On Maintenance hemodialysis"의 약자로, 제3기 임상시험입니다. 이 연구는 말기 신부전 환자들 중 정기적인 혈액투석을 받는 환자들을 대상으로, 인산 결핍 치료의 효능 및 안전성을 평가합니다. 3. AMPLIFY 스터디는 신체 투석의 효과를 연구한 임상시험입니다. 정식 명칭은 "Apixaban for the Initial Management of Pulmonary Embolism and Deep-Vein Thrombosis as First-Line Therapy"이며, 심각한 혈전증인 폐색전증(Pulmonary Embolism, PE) 및 심부정맥혈전증(Deep Vein Thrombosis, DVT)을 치료하기 위해 Apixaban의 사용을 연구한 것입니다. 4. 코호트는 연구에서 사용되는 용어로, 특정 기준이나 특성을 공유하는 일정한 집단을 의미합니다. 코호트 연구는 일련의 관찰 연구 중 하나로, 특정 특성이나 노출을 가진 인구 집단을 시간 동안 추적하여 결과를 관찰하는 연구 방법입니다. 코호트 연구는 인과 관계를 추론하기 위한 유용한 방법으로, 특정 노출이 결과에 어떤 영향을 미치는지 알아보기 위해 사용됩니다. 코호트 연구는 흡연이 폐암에 미치는 영향을 평가할 때 사용될 수 있습니다. 이 경우 연구자들은 흡연자와 비흡연자 두 그룹의 코호트를 만들고, 일정 기간 동안 그들의 건강 상태를 추적하며 폐암 발생률을 비교할 수 있습니다. 코호트 연구는 무작위 대조 실험이 어려운 상황에서 인과 관계를 추론하는 데 유용한 방법입니다. 그러나 이러한 연구는 오류의 가능성이 있으며, 편향과 혼동 요인을 최소화하기 위해 신중한 설계와 분석이 필요합니다.   *앱을 설치하시면, 구독하시는 크리에이터에 대한 새글 알림을 받아보실 수 있습니다. 지속 개선 중.  '오렌지보드' 로 검색하셔서 설치 부탁 드립니다. 기존에 설치하신 분은 업데이트 부탁 드립니다 (기능 추가됨).

 

안녕하세요

오늘은 아델릭스의 3상 임상결과에 대해 간단하게 말해보려고 합니다. 물론 수많은 연구의 내용을 투자자가 모두 알 필요는 없어서 추려서 요약할 예정이긴하나, 그 요약한 내용들만으로도 상당한 양이 될것 같기는 합니다.

이미 지금 소개할 임상은 모두 성공한 임상이기에, 그냥 성공했다라고만 알고 있어도 될것 같긴 하지만, 이 임상내용들을 본다면, 그동안 아델릭스와 fda 사이에 있었던 히스토리에 대해 이해할만한 근거를 마련해 주는 것 같습니다.

[아델릭스와 fda 히스토리 :  아델릭스의 xphozah의 nda(신약허가)신청 -> fda의 CRL(Complete Response Letter: fda에서 승인이 불가능할때 발행하는 레터) -> 아델릭스의 항소  -> fda에서 자문위 개최허가 -> 자문위에서 승인권고]

 

 

아델릭스의 임상 3상에 대해 얘기하기 앞서, 아델릭스의 핵심 파이프라인인 XPHOZAH에 대해서 말해보려고 합니다.

 

약물 개요

 

Xphozah는 고인산혈증 치료용 first-in-class의 인산염 흡수억제제 입니다.

투석환자에게서 상승된 혈청 인은 높은 사망율과 이환율과 연관되어 있기때문에 그 관리가 매우 필요합니다.

미국에서 55만명의 투석환자 중에서 80%가 고인산혈증에 대한 치료를 하고 있습니다.

 

Xphozah는 인산염 흡수억제라는 고유의 작용기전을 가지고 있으며, 1200명이상 대상으로 3개의 3상임상을 통해 효과를 입증한 약물이기도 합니다

 

 

 Unmet medical needs

 

고인산혈증 치료제 시장은 새로운 매커니즘의 치료법이 절실히 필요한 시점입니다.  앞서 얘기한대로 미국에서 55만명 이상의 CKD 투석환자들의 80%가 인산염을 낮춰주는 치료제를 사용하고 있는데, 바인더(기존 치료제)로 치료중인 환자의 77%가 6개월동안 인수치를 5.5mg/dL 이하(혈중 인레벨 치료목표)로 일관되게 유지할 수 없다고 합니다.

 

고인산혈증을 치료하는 의사들의 72%는 새로운 치료법이 매우 필요하다고 서베이한 결과가 있습니다. 

그리고 현재 사용되고 있는 치료법은 여러개의 큰 알약을 자주 투여해야하는 바인더작용 메커니즘에 의존하고 있습니다.

 

 

 

이 사진을 보면 확실히 그 필요성을 알수 있죠. 좌측이 기존의 바인더, 우측이 Xphozah 입니다. 투석환자들은 일반적으로 엄청난 혈압약, 당뇨약, 고지혈증약등을 복용하고 있는데, 여기에 추가적으로 저런 인조절제도 복용해야 합니다.  여기서 저렇게 약의 양과 크기를 줄여줄 수 있다는 것은 환자들의 삶의 질과도 직결된다고 생각됩니다.

 

XPHOZAH의 MOA (mode of action : 작용기전)

 

Xphozah의 작용기전을 보면 NHE3를 억제하여 나트륨 흡수를 줄이고, paracellular pathway를 통해 인산염흡수를 차단하는 기전을 가지고 있는 약물입니다

 

 Xphozah 의 임상결과

 

BLOCK study

단기 단독요법 연구
(n=219)
1차 종점: XPHOZAH와 위약(EAS) 간의 혈청 인 변화(0.82 mg/dL)의 통계적으로 유의한(p<0.01) 차이

2차 분석: 8주가 끝날 때
무작위 치료 기간 동안, 치료 의향 모집단에서 XPHOZAH 치료를 받은 환자는 1.1mg/dL의 기준선에서 혈청 인의 평균 감소

 

PHREEDOM study

장기 단독요법 연구
(n=564)
1차 종점: XPHOZAH와 위약(EAS) 간의 최소 제곱 평균 혈청 인 변화(1.4 mg/dL)의 통계적으로 유의한(p<0.0001) 차이

2차 분석: 26주 무작위 치료 기간 종료 시점에 XPHOZAH 치료 의향 모집단의 환자는 기준치 1.4mg/dL에서 혈청 인의 평균 감소를 경험

 

AMPLIFY study

인결합제(바인더)에 적절히 조절되지 않는 환자를 대상으로 한 단기 병용요법 연구(n=236)

1차 종점: 결합제 단독과 비교하여 혈청 인 수치 감소(p=0.0004)의 통계적으로 유의한 차이(0.7mg/dL).

2차 분석: ~2배 더 많은 환자가 인결합제 단독에 비해  XPHOZAH와 인 결합제 병용치료에서 혈청 인 치료 목표 < 5.5 mg/dL를 달성(p≤0.0097)

 

3개 임상에서 5%이상 보고된 유일한 부작용은 설사 였다고 하고 모두 안전했습니다.

 

 

Pivotal 임상인 3개 임상외에도 진행한 연구결과들이 2개가 더 있는데요

 

NORMALIZE study

오픈 라벨 연장 연구 (n=172)

1차 종점: 투석 중인 CKD 환자에서 정상 혈청 인 수준을 달성하기 위해 XPHOZAH 단독 또는 세벨라머와 병용하여 평가

• 장기 안전성 데이터: 약물에 대한 2.5년 노출(PHREEDOM의 확장 연구)

• >47%의 환자가 정상적인 인 수치를 달성할 수 있습니다.(XPHOZAH 단독 또는 XPHOZAH와 바인더를 사용한 수준)

 

OPTIMIZE study

무작위 오픈 라벨 연구 (n=330)

코호트를 3개로 나눠서 진행했는데, 기존 코호트 1과2는  인산염바인더 (기존 치료제)로 조절이 되지않는 환자 중에서 XPHOZAH를 추가하였더니 34~38%가 목표 혈청 인레벨수준인 5.5미만으로 조절이 되었고,  나이브한 환자 대상으로 진행한 코호트 3에서는  XPHOZAH 단독으로 치료를 시작했더니 환자의 63.3%가 목표수준으로 떨어졌다는 결과입니다. 

XPHOZAH는 단독으로도 효능이 있고, 기존 인산염바인더를 사용했으나 듣지않는 환자에게도 효능을 보였단 이야기로, XPHOZAH가 임상적으로 의미가 있다는 것을 뒷받침할 수 있다는 내용이 될수 있는 자료

 

 Nephrologists의 설문조사

 

전 세계 독립 연합 연구인 Spherix RealTime Dynamix에서 보고된 XPHOZAH에 대한 호의적인 반응 200명의 신장 전문의 설문 조사에 따르면,

72%의 nephrologists (신장내과의사)이 높은 관심을 보였고, 

56%는 출시후 첫 3개월 안에 xphozah를 채택(처방)할거라고 밝혔습니다. (즉시처방은 30%, 3개월안에는 26%)

45%는 Xphozah의 새로운 작용기전이 가장 매력적인 측면으로 뽑았다고 합니다.

 

 

 2022년 12월 29일, Ardelyx는 FDA의 신약국(Office of New Drugs)이 XPHOZAH CRL에 대한 항소를 승인했으며, 적절한 라벨을 개발하기 위해 Ardelyx와 협력하도록 심장 및 신장학 부서에 지시했다고 발표했습니다.

현재상황은 NDA 재제출을 위해 FDA와 미팅은 끝났고, 상반기내에 NDA 재제출이 있을 예정입니다. 흘러나오는 이야기에 따르면 4월 안에 재제출이 있을 것으로 판단하고 있고, fda의 review classification에 따라 2개월 과정이 되거나 6개월 과정이 될 수 있습니다.  2개월 뒤 결과가 나오나, 6개월 뒤에 나오나 현시점에선 올해 안으로 신약허가 승인이 될지 안될지 결정될 것으로 보입니다.

 

또 한가지 중요한 포인트는  XPHOZAH 단독요법으로 승인받을지, 기존 바인더와 병용요법으로 승인받을지, 아니면 둘다 모두 받을지가 관건입니다.  자문위원회에서는 단독요법 (찬성9 vs 반대4), 병용요법 (찬성10, 반대2)로 나왔습니다.

이 2가지 모두 높은 찬성비율을 보였는데, 실제 fda에서는 어떤 결정을 내릴지 관심이 가네요. 어떻게든 승인 받느냐 아니냐가 가장 중요한 요소긴 하지만, 추후 매출을 고려할때는 어떤 라벨을 받을지가 중요한 요소이기 때문입니다.

앞서 서두에 임상에 대한 공부가 이런 히스토리를 이해하는데 도움이 될수도 있다고 했는데, 이런 점 때문입니다.

 

아델릭스는 3개의 3상과 2개의 확장연구들을 통해,  단기와 장기, 단독과 병용요법에 대한 데이터를 모두 갖췄습니다.fda가 어떤 판단을 내릴지 관심이 가는 부분이네요. 

 

 

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