유전자 가위 산업과 툴젠 기업분석

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인간의 유전자 정복의 시작은 인간 게놈 프로젝트다.

1990년대에 시작되었으며, 인간 게놈 전체의 시퀀싱을 목표로 한 대규모 국제 연구 프로젝트였다.

이 프로젝트는 2003년에 완료되었고, 인간 게놈의 대략 99%를 시퀀싱하는 데에 성공했다.

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처음으로 인간의 유전자를 분석하는데 걸리는 시간은 13년이였고 한 인간의 게놈을 시퀀싱하는 데 약 2.7억 달러의 비용(약 300억)이 들었다.

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2005년에는 Next-Generation Sequencing(NGS) 기술이 개발되어 대량의 DNA 시퀀싱이 가능해졌으며, 이로 인해 시간과 비용이 더욱 줄어드기 시작하였고, 현재는 기술의 발전으로 인해 유전자 분석이 더욱 빠르고 정확해졌다.

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유전자 검사 결과를 분석하는 데 걸리는 시간은 검사의 종류와 검사를 수행하는 업체나 연구기관에 따라 다르지만 일부 검사는 몇 시간 안에 결과를 제공 가능했졌고, 유전자 패널 검사 비용도 수십만 달러였지만, 이제는 일부 유전자 검사는 수백 달러 이하(100만원)로 가능해 짐.

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요약하면, 2000년대 한 인간의 유전자 정보를 분석하는데 걸리는 시간이 13년, 비용은 수백억이였는데 현재는 100만원 아래의 하루,이틀이면 분석 가능한 시대에 살고 있다.

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이런 기술의 발전이 가능했던 이유는 데이터 분석 기술의 발전이다.

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초창기 유전자 검사에서는 수십 가지 유전자를 분석하는 것이 한계였으나, 이후에는 천 개 이상의 유전자를 분석할 수 있게 되었음. 

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이렇게 대량의 데이터를 처리하고 분석하는 데에는 데이터 분석 기술이 필수적이며, 이 분야에서도 머신러닝, 딥러닝 등의 기술이 발전하면서 분석 속도와 정확도가 대폭 향상됨.

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내가 이 기술을 주목하는 이유는?

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반도체 기술 향상과 딥러닝의 발전으로 데이터 처리속도가 빨라지면서 유전자 분석 기술에 생각보다 빠른 진보를 이루고 대중화가 빨라지고 있다.

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2012년 노벨 화학상을 받은 크리스퍼 카스9 발견으로 유전자 가위 기술 또한 엄청나게 빠른 진보를 이루고 있는 중이다.

 

유전자 검사의 대중화+유전자 가위 기술의 발전으로 생각보다 이른 시간에 상용화되어 치료제가 개발되는 순간이 2023년이라 생각함.

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유전자 가위를 이해하기 위해서는 약간의 생물학적 지식이 필요 함.

인간의 몸은 세포로 구성되어 있고 세포 – 세포핵 – DNA으로 구성 됨.

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사람의 DNA는 23쌍의 염색체로 구성되어 있으며, 염색체 당 1천개의 유전자가 저장, 인간의 몸에는 약 2만 5천개의 유전자가 존재.

DNA, RNA,단백질은 모두 생물학적 분자.

이들 분자는 생명체의 유전 정보, 유전자 발현 및 기능 수행 등 다양한 생물학적 과정에서 중요한 역할을 함.

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1. DNA (Deoxyribonucleic acid): DNA는 생물의 유전 정보를 저장하는 데 사용되는 분자.

DNA는 일련의 염기로 구성되어 있으며, 염기는 아데닌(A), 구아닌(G), 사이토신(C), 티민(T)의 네 종류로 구성 됨.

DNA는 더블스트랜드 구조를 가지며, 염기 서열이 서로 상보적으로 매치되는 두 개의 염기사슬로 이루어져 있고 DNA는 염기서열에 따라 유전 정보를 저장하고 전달.

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2. RNA (Ribonucleic acid): RNA는 DNA와 유사한 구조를 가지는 분자이지만, 일반적으로 한 개의 단일스트랜드로 존재.

RNA는 DNA와 달리, 티민 대신 우라실(Uracil)이라는 염기가 있음.

RNA는 유전 정보를 전달하는 역할을 하기도 하지만, 주로 단백질 합성에 관여.

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3. 단백질: 단백질은 아미노산이라는 기본 구성 요소로 이루어진 다양한 크기와 모양의 분자.

단백질은 다양한 생물학적 기능을 수행하며, 대표적으로는 효소, 구조 단백질, 운반 단백질 등이 있음.

단백질은 RNA의 정보에 따라 합성 됨.

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요약하면,

DNA는 유전 정보를 저장하고 전달하는 역할

RNA는 DNA 정보를 활용하여 단백질 합성에 관여

단백질은 RNA의 정보에 따라 합성되며, 다양한 생물학적 기능을 수행.

1974년 유전자 치료를 위한 연구 시작

2000년 유전자 가위가 처음 등장

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유전자 가위란

 

* 유전자가위: 내가 원하는 DNA 서열에 가서 자를 수 있는 도구

DNA 염기 중 하나만 잘못 돼도 심각한 질병을 초래.

 

유전자 가위 1,2,3세대로 발전

1세대: 징크핑거 뉴클리아제

끝단에 가위 역할하는 효소가 부착된 징크 핑거 단백질을 이어 붙여 표적 DNA를 바꾸게 될 경우 단백질 합성을 처음부터 다시 시작,

복잡한 제조과정과 높은 비용이 단점

2세대: 탈렌

식물성 병원체인 잔토모나스를 이용, 단백질 서열을 변경해 DNA 염기 서열을 변경

유전자 교정의 복잡성이 줄고 디자인이 용이

3세대: 크리스퍼 카스나인

크리스퍼: 박테리아 미생물이 가지고 있는 면역체계

세균이나 효모를 일컫는 박테리아. 박테리아가 바이러스에 감염 됐을 때 바이러스 DNA 일부를 유전체에 저장. 바이러스 재 침입 시 바이러스를 인식 해 절단, 세포 보호

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박테리아의 바이러스 방어체계를 이용하여 유전자 가위로 활용

DNA를 찾아내는 가이드 RNA와 표적 DNA를 절단하는 카스 9 단백질로 구성.

효소는 카스1, 카스9, 카스12, 카스 13등 다양한 종류로 존재.

그중 가장 많이 활용되는 효소가 카스 9.

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가이드 RNA는 DNA 서열에 맞도록 설정 가능.

가이드 RNA가 표적 DNA를 찾으면 카스 9 단백질이 가위처럼 절단.

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4세대: 프라임 에디터

특정 염기서열을 제거할 뿐 아니라 그 자리에 다른 염기서열을 끼워 넣을 수 있음.

이는 마치 워드프로세서를 사용하면서 단어를 지우고 그 자리에 새로운 단어를 넣는 일과 비슷.

프라임 에디터의 장점은 CRISPR-Cas9보다 PAM site 에서 비교적 멀리 떨어져 있어도 상관없다는 점,

프라임 에디터는 염기를 원하는 대로 문제 없이 정교하게 바꿀 수 있다는 점,

프라임 에디터에는 부산물을 생성하지 않고 원하는 곳에서 한 가지로만 교정한다는 점을 꼽을 수 있는 현재 최고 유전자 가위 기술 임.

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개인적으로 생각하는 유전자가위 기술의 핵심은 3가지다.

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첫번째, 특정한 DNA 서열과 상호보적으로 결합하여 DNA 서열의 위치를 정확하게 인식할 수 있느냐?

두번째, Guide RNA가 인식한 DNA 서열과 결합하여 타겟 DNA 를 정확하게 잘라내는 작업을 수행할수 있는가?

세번째, 이 기술을 이용하여 유전체를 쉽게 조작하거나 수정 가능한가?

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향 후 4세대 프라임 에디터가 앞으로 대세가 될 가능성이 매우 높아 보임.

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하지만 유전병 환자의 경우에는 여전히 여러 영역에서 3세대 유전자가위로 치료가 가능해 보임.

또한, 여기서 파생되는 여러 회사들 유전자 검사 업체 및 유전자 전달 기술력등에서도 기회가 있을 것으로 보인다.

 

*유전자치료제 시장 전망*

2023년 1월 현재 세포․유전자치료제에 대한 2,220개 임상이 진행 중.

지역별로 보면 북미지역이 43%, 아시아태평양 (APAC)에서 38%, 유럽에서 18%가 진행 중

- 2022년에 새롭게 254개 세포․유전자치료제 임상이 추가되었으며, 이중 48%는 아시아태평양(APAC) 지역에서 추가됨. - 임상 3상에는 202개가 진행 중에 있으며, 유전자편집기술(CRISPR)을 통한 임상시험 도 100개 이상이 진행 중

- 전세계 세포․유전자치료제 개발기업은 1,457개사로 전년 대비 11% 증가

 

 

2023년에는 세계 최초로 유전자편집기술(CRISPR)을 이용한 유전자치료제가 허가받을 것 으로 전망.

(크리스터 테라퓨틱스-엑사셀 약가 50억으로 예상하며 12월 승인 예상.

 

세계 최초로 고형암에 대한 적응세포치료제(Adoptive Cell Therapy)와 세계 최초 뒤센느 근이영양증(Duchenne Muscular Dystrophy) 유전자치료제.

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미국에서는 2023년 최대 14개의 세포․유전자치료제 허가 여부가 결정되고 이중 최소 5개 이상이 허가를 받을 것으로 예상.

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유전자치료를 주목해야하는 이유는 바로 위의 내용과 같이 상용화가 되는 첫해기 때문에.

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툴젠은 모하는 회사인가?

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툴젠은 1999년 김진수 박사(창업자)가 설립하여 리서치용 유전자교정 제품 및 서비스를 주된 사업 시작.

지속적인 연구개발을 통해 ZFN 유전자가위, TALEN 유전자가위 개발에 이어 2012년 CRISPR 유전자가위 개발에 성공

현재 툴젠은 CRISPR 유전자교정 원천특허를 기반으로 특허수익화 사업 및 유전자교정 기술을 적용한 치료제, 종자 및 동물 관련 제품에 대한 연구개발을 진행.

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* 김진수 박사 (서울대 교수로 글로벌 4대 유전자가위 권위자)

 

1. CAR-T 세포치료제기업인 호주의 CARTherisc와 공동연구 개발 중인 고형암 치료제로 23년 호주 임상 1상을 신청

2. 샤르코-마리-투스병 치료제를 현재 전임상 단계인데 23년까지 유효성 평가를 진행 예정.

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바이오업체들은 임상 1,2,3상에 따라 시장규모*성공률로 컨센을 부과하여 기업가치를 진행하기 때문에 CAR-T치료제가 임상 1상에 들어가면 벨류가 한 단계 업 될수 있다고 봄.

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*올해 처음 유전자가위 치료제가 FDA의 승인을 받으면 툴젠을 주목해야하는 이유는 특허권 때문*

 

VC 그룹 (다우드나, 샤르팡티에교수)가 2012년도 원핵세포를 이용한 크리스퍼 카스 9에 대한 논문을 발표.

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문제는 진핵세포에 대한 크리스퍼 카스 9에 대한 특허권은 별개라는 부분.

실제 치료는 모두 진핵세포로 이뤄지기 때문에 CVC, 툴젠, 브로드 3기업이 치열하게 법정 공방 중.

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1) CVC : 크리스퍼 테라퓨틱스(CRISPR Therapeutics), 인텔리아 테라퓨틱스(Intellia Therapeutics)이 기술 협약.

2) 브로드: 브로드는 하버드 & MIT 대학교와 펑 장 교수가 개발한 진핵세포 기반 CRISPR/Cas9 기술을 통해 Editas 메디신(Editas Medicine)에 기술적 협약.

3) 툴젠: 서울대 김진수박사가 연구실에 가장 먼저 진핵세포 크리스퍼 카스 9 기술을 발표로 인정 받은 상황.

 

통계적으로 저촉심사에서 Senior Party가 선발명자로 인정받을 확률은 75% 이상.

 

 

특허권 인정이 중요한 이유?

원천기술 소유자가 툴젠으로 판결된다면 그 파이프라인들 마저도 툴젠이 일부 소유권을 가지게 된다.

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CRISPR사의 Exa-cell이 곧 FDA와 EMA에 BLA를 제출하고 23년 승인을 받을 것으로 예상되는 상태.

CRISPR사는 브로드와도 불리한 상황, 툴젠과도 불리한 상황이기 때문에 판결에서 이길 가능성은 굉장히 낮아 보임.

계약금과 단계별 마일스톤의 수익을 나눠야 하고 모든 계약서가 다시금 작성되어야하는 상황이기 때문에 합의는 서둘러야 함.

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Phase1: 특허의 저촉 여부를 가리는 저촉심사

Phase2: 누구의 발명이 더 빨랐는지를 가리는 결과

* 이때 당시 미국은 언제 연구를 개발을 시작했는지? 시계열에 따라 특허를 인정 (싸움이 일어날수 밖에 없음)

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Phase2 결과 발표 전 3사의 특허 합의 가능성도 염두에 두어야 함.

미국의 특허 전문 로펌인 Fish & Richardson에 따르면 특허 분쟁의 90% 이상이 합의로 해결된다. (브로드도 원함)

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규모는 어떻게?