메르의 팜
HLB 사태 근황(feat 신라젠, 인보사, CRL, 드러그 리포지셔닝)
메르
2024.05.23
최근 HLB가 이슈가 되고 있습니다.
건강의학 카테고리인지 애매하기는 하지만, 지난주에 글을 빼먹기도 해서, 임상에서 이슈가 된 곳들과 같이 종합 정리해 봅니다.
1. 1950년대 미국은 흑인에 대한 인종차별이 심하던 시기였음.
2. 메릴랜드주 내에서 유일하게 흑인 빈민들을 받아주던 존스홉킨스 병원이 있었음.
© onthesearchforpineapples, 출처 Unsplash
3. 1951년 2월 8일. 헨리에타 랙스라는 31살 흑인 여자가 존스홉킨스 대학병원을 찾아옴.
4. 의사는 그녀의 자궁에서 종양을 발견하고 검사를 위해 샘플을 채취함.
5. 이 종양은 악성종양으로 밝혀져 자궁경부암 판정을 받았고, 3개월 만에 사망함.
6. 그런데 이 검사 샘플로 채취한 암세포가 죽지를 않는 것임.
7. 보통 3-4일이면 시험관에서 죽는데 이 암세포는 안 죽고 계속 성장을 함
8. 병원은 이 죽지 않는 암세포를 헨리에타의 이름을 따서 Hela 세포라고 이름을 붙임.
9. 죽지 않고 성장을 하니 처치 곤란해진 여유분 암세포를 주위 병원과 연구소에 무료 나눔을 해줌.
10. 70년 이상이 지난 오늘까지도 이 세포는 살아있으며 세계적으로 5천만 톤이 배양됨.
11. 이 세포로 11,000개의 특허, 7만 건의 연구논문이 나왔고, 2명의 노벨 의학상 수상자를 배출함.
12. 소아마비 백신도 이 세포 덕분에 만들어짐.
13. 암세포가 안 죽고 계속 성장하는 성질이 인간의 수명연장과 노화 방지의 실마리가 될 것으로 보임
14. 암세포는 좀비와 비슷함.
15. 죽어야 할 세포가 안 죽고 계속 살아남으면서 옆의 정상세포들을 암세포로 만듦.
16. 초기에 좀비가 몇 마리밖에 없을 때는 퇴치가 되지만, 마을을 다 집어삼키고 다른 마을까지 퍼져가면 노 답이 됨
17. 암세포는 빠르게 성장하는 과정에서 많은 영양분을 필요로 함.
18. 대부분 혈관을 통해 영양분을 공급받음.
19. 암세포가 커지려고 해도 주위에 혈관이 커지지 않으면 암세포가 커지는 속도가 느려짐.
20. 이럴 때 암세포는 영양분을 더 많이 먹기 위해 새로운 혈관을 만들기까지 함.
21. 암은 세포가 있는 곳에는 다 생기지만 주로 빠르게 성장하는 부위에서 자기도 같이 빠르게 성장함.
22. 뇌는 어릴 때 대부분 성장해서 뇌종양은 주로 아이들에게 많이 보이는 이유임
23. 성장이 빠른 젊은 사람이 암에 걸리면 암세포도 빨리 커져서 빨리 죽음.
24. 반대로 노인은 성장이 느려서 암도 천천히 커짐.
25. 같은 암에 걸려도 노인은 오래 살 수가 있는 이유임.
26. 1세대 항암제의 경우 빠르게 성장하는 암세포의 특성에 맞춰 빠르게 성장하는 모든 세포를 박살 내는 것임.
27. 이러다 보니 성장 속도가 빠른 모근도 암세포로 취급되어 머리카락이 빠지게 됨.
28. 암세포가 성장을 하면서 엄청난 영양분을 쓰다 보니, 살이 빠지는 게 보통 초기 증상이 됨.
29. 괜히 살이 빠지면 병원 가보는 게 좋다는 이유임
30. 1900년만 해도 인간의 사망원인 1위는 독감, 2위 결핵, 3위 감염이었고 암은 순위권 밖이었음.
31. 과거에는 암에 걸리기 전에 다른 병으로 다 죽었는데 인간이 오래 살면서 암이 많은 것처럼 보이게 됨.
32. 현재 대한민국 사망원인 압도적 1위가 암임.
33. 암은 수술 외에 항암제로 치료를 하는 방법이 있음.
34. 항암제는 1.2.3세대가 있음
35. 1세대 항암제는 빨리 분열하는 세포를 암세포와 정상세포 구별 없이 공격하는 항암제로, 화학항암제라고 보통 부름
36. 1세대 항암제를 쓰면, 우리 몸에 빨리 분열하는 머리카락 등도 같이 공격당해서 머리카락이 빠지고, 불임이 되고, 토하고, 영양실조가 되는 등 부작용이 많음.
37. 2세대 항암제는 표적항암제임.
38. 특정 암세포만 공격하는 항암제로 백혈병 항암제면 백혈병에만 약효가 있는 대신 부작용이 많이 줄어듦
39. 특정 암세포만 공격하기 때문에, 다양한 암에 사용하기에는 한계가 있음.
40. 3세대 항암제는 면역항암제라고 함.
41. 정상세포로 위장을 한 암세포의 위장을 벗겨서, 몸의 면역기능이 암세포를 공격하게 만들기에 면역항암제라는 이름이 붙음.
42. 면역을 이용하기에 1세대와 같이 대부분 암에 효과가 있으면서도 부작용이 적음.
43. 미국의 H.K i r n이라는 의학자가 천연두 백신인 우두바이러스를 이용해서 3세대 항암제를 만드는 아이디어를 냄.
44. 펙사백임.
45. 펙사백은 유전자 편집기술을 이용해서 우두 바이러스의 유전자 중 하나를 바꿔끼움.
46. 암 환자에게 우두바이러스를 강제로 감염시키면, 암 환자는 암세포와 정상세포 구별 없이 우두에 감염이 됨.
47. 이때, 우두바이러스로 바꿔치기된 유전자가 암세포의 위장을 벗겨 면역세포가 먹기 좋게 만드는 방식임.
48. K i r n박사는 이 아이디어를 돈으로 바꾸기 위해 천연두로부터 인류를 해방시킨 제너의 이름을 따서 제너렉스라는 회사를 만듦
49. 동아대에 일하던 치과의사 한명이, 펙사백을 접하고 필을 받음
50. 동료 의사 몇 명과 20억을 만들어서, 동아대 창업 지원센터에 제너렉스 하청회사를 세우고 미국 본사의 실험을 보조하기 시작함.
51. 2006년이었음
52. 회사 이름은 신라 처용가에 있는 천연두 역신 설화와 본사 제너렉스 를 합쳐서 신라젠이라고 함
53. 2010년까지 신라젠은 치과의사와 지인인 의대 교수등 열댓 명이 주주로 별 활동도 없는 대학교 창업회사 정도였음
54. 2014년 초 하청이던 신라젠은 본사인 제너렉스를 300억에 인수하고, 열댓명 주주 중의 한 명이 대표로 등장을 함.
55. 300억은 선금이었고, 펙사백이 3상을 통과하면 1,200억을 더 주게 되어 있어 최대 1,500억짜리 거래였음
56. 새로운 대표는 서울 신월동에서 20년간 개인 치과병원 원장을 한 사람으로 300억원이 나올만한 사람이 아니었음
57. 보험모집인 출신 한명이 다단계 벤처 투자 회사를 만들고, 3천 명의 모집책을 동원해서 7천억원의 투자금을 만듦.
58. 이 투자금 중 일부로 신라젠에 450억을 투자해서 최대주주가 됨
59. 2018년 12월 투자책은 7천억 사기 혐의로 구속되었고, 징역 12년을 맞음.
60. 신라젠은 만 원짜리 주식이 15만 원까지 오르며 한때 코스닥 시총 2위를 달성함
61. 미국에서 간암 대상 임상 3상시험을 하던 펙사백은 임상실험을 더 이상 하는 게 의미 없는 수준으로 효능이 없다는 결과가 나옴.
62.15만 원까지 갔던 주가가 1만 원대로 빠지며, 개인들은 맛이 갔고 누군가는 꺼억을 함
63. 신라젠은 2021년 5월 31일, 엠투엔이라는 철강재 포장 용기를 만드는 회사가 600억을 넣어 최대주주가 됨.
64. 철강재 포장 용기 회사가 신라젠을 인수해서 뜬금없어 보이지만, 자회사로 대부 업체인 리드코프를 두고 있고, 오너가 한화 회장의 처남이라 나름 자금조달 역량은 있는 곳임.
65. 펙사벡은 단독 효과보다는 다른 항암제와 섞어 쓸 때 부작용 없이 항암효과를 올릴 수 있는 일종의 칵테일 효과가 있었음.
66. 다른 항암제와 경쟁을 하는 게 아니라 함께 쓰이는 약으로 처방되는 시장성이 남아 있어, 약 자체로서 가능성이 없지는 않음.
67. 신라젠은 2023년 11월, 펙사벡과 리브타요(면역관문억제제)의 칵테일 투여 임상 2상 결과를 공시함.
68. 95명의 신장암 환자를 상대로 임상 2상을 진행한 결과 특별한 부작용 없이 22개월 정도 생존기간이 늘어나는 임상결과를 공시함.
69. 신라젠은 이것을 기반으로 미국 리제네론 파마슈티컬스와 기술이전 협상을 하겠다고 하는데, 결과는 지켜봐야 함.
https://www.edaily.co.kr/news/read?newsId=01725286635810312
[단독] '펙사벡 효능입증' 신라젠, 美 리제네론과 협상테이블 차린다
70. 리제네론은 시총 113조 원의 미국 바이오기업으로 펙사백과 칵테일을 한 리브타요를 프랑스 사노피로부터 매입한 곳임.
71. 리브타요는 피부 암과 폐암에 대한 적응증만을 보유 중인데, 팩 사백을 활용해서 적응증을 확대하려는 니즈가 있기는 함.
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리제네론 리브타요 제품 (사진=리제네론) |
72. 임상 3상부터는 막대한 비용이 들어가는 바, 3상을 리브타요를 보유한 리제네론과 협업할 가능성은 있어보이는 상황임.
73. 꿈은 있지만, 아직 갈길은 멈.
74. 신라젠 주가가 4천 원대를 유지하는 이유임.
75. 나이가 들면, 무릎의 연골이 맛이 가서 잘 걷지를 못함.
76. 노인이 되면 생기는 퇴행성관절염 치료제로, 연골을 성장시키는 세포를 무릎에 주사해서 치료를 하는 방식의 인보사가 개발됨.
77. 2017년에 식약처 승인이 나서, 국내 시판이 되었는데, 미국 수출을 하려고 FDA에 승인 신청을 하는 과정에서 문제가 발견됨.
78. 인보사는 두 가지 액체를 섞어서 주사를 함.
79. 1액은 유전자 조작을 하지 않은 인간의 연골세포이고, 2액은 연골이 재생되는 활성화 물질을 넣은 유전자조작 연골세포임.
80. 문제는 연골이 재생되는 물질을 넣은 2액이 연골세포가 아닌 것으로 밝혀진 것임.
81. 2액은 사산한 태아의 콩팥에서 뽑아낸 콩팥 세포였음.
82. 이 태아 콩팥 세포를 293이라고 보통 부름.
83. 293번째 실험에서 우연히 발견된 세포라서 293이 됨.
84. 293세포는 까다롭게 배양조건을 맞춰줘야 생존하는 일반 세포와 달리 대충 막 던져둬도 알아서 잘 크기로 유명한 녀석임.
85. 관리가 쉽다 보니 연구실에서 많이 쓰게 됨.
86. 문제는 293세포는 인간의 정상세포이다 보니, 관리는 쉽더라도 시간이 지나면 죽어버림.
87. 죽지 않는 세포로 위에 언급한 암세포인 Hela 세포가 있음.
88. 293세포에 Hela 세포의 발암유전자를 넣어서 암처럼 안 죽고 무한증식을 할 수 있게 만들어 버림.
89. 안 죽고 관리가 쉽다 보니, 바이러스를 증식시키는 용도로 많이 쓰게 됨.
90. 연골세포를 증식시키려고 293세포에 넣었는데, 나중에 보니 연골세포는 하나도 없고 293세포만 남아있었던 것임.
91. 연골세포가 아니라 사산한 태아의 콩팥세포인 293세포가 관절염 치료제로 사용이 된 것임.
92.17년 연말 시판이 되었고, 1대 맞는데 700만 원으로 고가였지만 꽤 인기가 높았음.
93. 식약처에서는 293세포 문제를 알게 된 후, 인보사의 품목허가와 임상시험계획 승인을 취소했지만, 이미 3천 명 이상이 주사를 맞음.
94. 주사를 맞은 사람들은 콩팥으로 만든 암세포를 무릎에 넣었을 때 어떤 부작용이 생기는지를 강제로 임상실험하게 되는 사태가 발생함.
95. 아직 인과관계가 입증된 것은 아니지만, 인보사 주사를 맞은 3천여 명 중 현재까지 90명 이상에게서 종양이 발생함.
https://www.mk.co.kr/news/society/10832354
인보사투약후 종양발생 90건 식약처 "인과성 판단 어렵다" - 매일경제
허가 취소된 골관절 치료제투여대상 총 2812명 추적조사73건 평가곤란, 17건 평가불가
96. 인보사가 약효가 없는 약인가는 다른 이야기임.
97.2021년부터 분위기가 전환되는 일들이 일어남.
98. 2021년 4월 미국 FDA는 인보사에 임상시험(환자투약)을 계속해도 된다는 리무버 클리니컬 홀더(Remove Clinical Hold)를 승인함.
99. 임상 1·2상 시험 결과를 그대로 유지하면서 3상 시험을 재개해도 된다는 내용임.
100.3상이 시작되었고, 2026년에 3상 결과가 나오는 일정이라 관련된 재판들도 대부분 3상 결과를 보고 결정하는 것으로 미뤄지고 있음.
https://www.mkhealth.co.kr/news/articleView.html?idxno=67328
코오롱그룹 전폭 지원 받은 인보사… 미국 임상3상으로 부활 정조준 - 매경헬스
101. 신라젠과 인보사를 길게 언급한 것은 신약을 개발해서 승인받는 것은 매우 어렵고, 시간과 돈이 엄청나게 들어가는 영역이라는 것임
102. 신라젠과 인보사에 이어서 HLB의 신약 리보세라닙이 최근 이슈가 되고 있음.
103. 리보세라닙(Rivoceranib)은 국제일반명(INN, International Nonproprietary Name)임
104. 국제일반명은 WHO가 의약품 성분을 혼동없이 구분하기 위해서 분류한 체계로 만든 이름임.
105. 국제일반명이 같으면 같은 성분이라는 것이라, 학계에서는 국제일반명을 사용하고, 상품에는 별도로 개별이름을 붙이게 됨.
106. 국제일반명은 끝이 중요함.
107. 리보세라닙이라면 닙(-nib)을 말하는 것으로 nib은 암세포의 성장과 분열을 억제하는 성분임.
108. 마지막에 닙이 붙어있다면 암치료제라고 알수있는 것임.
109. 리보세라닙은 중국과 미국 제약사에 근무했던 중국계 미국인 G. Paul Chen이 만든 신약임.
110. 구명정과 요트등을 만들던 HLB(현대 라이프 보트)가 바이오에 뛰어들면서 리보세라닙의 중국을 제외한 글로벌 판권을 확보하게 됨.
111. HLB는 G. Paul Chen이 만든 중국법인등이 가진 리보세라닙에 대한 중국 판권등도 추가로 확보해서 전체 권리를 가지게 됨.
112. HLB가직접 신약을 개발한 것이 아니라, 특허와 판매 권리를 산것임.
113. 2019년 6월, 리보세라닙이 임상 3상에 실패함.
114. 리보세라닙 단독으로 진행된 임상에 실패한 HLB는 리보세라닙과 캄렐리주맙을 섞어 쓰는 칵테일 요법으로 재도전을 시작함.
115. 캄렐리주맙은 중국 항서제약이 만든 신약으로 맙(-mab)은 면역세포가 암세포를 공격하도록 도와주는 면역관문억제제를 말함.
116. 2022년, 두약을 섞어쓰는 칵테일 요법으로 간암 3상을 완료해서 2023년 5월 미국 FDA에 신약 허가 신청서(NDA)를 제출하게 됨.
117. 미국 FDA는 리보세라닙과 캄렐리주맙 칵테일 요법의 간암 1차 치료제에 대해 1년만에 CRL 회신을 보냄.
118. CRL은 보완 요구 서한으로 HLB에 의하면 FDA는 2가지 문제를 제기했다고 함.
119. FDA가 임상을 진행한 임상기관을 확인하는 실사가 있는데, 우크라이나 병원들이 전쟁 중이라 실사를 갈 수 없었고, 항서제약의 캄렐리주맙 제조공정이 FDA를 만족시키지 못한 것이 원인아라고 HLB는 밝힘.
120. 승인 확률이 99%라던 FDA 승인에 CRL이 나오자, HLB는 이틀 연속 하한가를 맞게 된 것이 현재 상황임.
121. HLB가 FDA의 지적사항이 수정 보완된 NDA를 재접수하면 FDA는 재접수후 6개월안에 승인 여부를 결정하게 됨.
122. 지적사항중 첫번째는 항서제약의 캄렐리주맙과 관련한 내용임.
123. FDA가 항서 제약을 실사하는 과정에서 캄렐리주맙의 화학, 제조, 품질관리(CMC)에 보완 요청을 했고, 보완이 되지않고 있는것임.
124. CMC(Chemistry, Manufactoring, Control)는 심사관들이 생산 시설을 방문해 임상에 제출된 약품이 공장에서 동일한 품질과 조건으로 “양산”이 가능한지 검사하는 것임.
125. FDA가 요구하는 보완요청을 항서제약이 반영했다고 하더라도 끝이 아님.
126. 반영후에도 의약품 품질이 같다는 것을 FDA심사관들에게 증명받는 생산시설 재검사가 필요함.
127. 두번째 지적사항인 우크라이나 임상병원의 실사불가는 어떻게든 해결방안을 찾아야 함.
128. 우크라이나의 7개 병원에서 임상이 진행되고 있는데, 전쟁중이라 실사가 힘들다면, 다른 병원의 임상을 추가해서 대체해야 하는 것임.
129. 두 가지 문제가 해결된다 하더라도, 보완 및 재검사, 재허가 심사기간등을 감안하면 몇달만에 끝이 날 일은 아닌것 같음.
130. 미국은 최근 중국 제약 및 바이오기업과의 거래를 제한하는 생물보안법을 통과시킴.
131. 리보세라닙과 캄렐리주맙은 이미 중국에서 의약품으로 허가를 받아 처방되고 있는 약들임.
132. 미국과 중국간 정치적인 이슈 등이 FDA승인에 추가적인 장애요인이 될 가능성도 감안해야 할듯함.
한 줄 코멘트. 리보세라닙과 캄렐리주맙은 중국에서 몇년간 처방되고 있는 약들이라 일반적인 신약보다는 FDA 승인가능성이 높다고 봄. 하지만, 해결할 부분이 적지않고, 수년간 적자인 상태에서 앞으로 꽤 많은 시간을 버텨야 하는 점, 미국vs중국간 정치적 마찰등 변수가 많는 상황임. 임상시험에 들어간 암 치료제 신약이 3상을 통과해서 FDA 승인을 받고 시판될 확률은 3.4% 정도가 나오고 있음. 신약승인이 그만큼 어렵다는 것이고, 제약업에 대한 투자는 신약보다 드러그 리포지셔닝을 주목하는 게 좋다는 이유임.
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